Первичная билиарная болезнь, диета и продолжительность жизни

Что я должен знать о первичном билиарном циррозе (PBC)?

Каково медицинское определение первичного билиарного цирроза (ПБЦ)?

• Первичный билиарный цирроз печени - это хроническое (длительное) заболевание, характеризующееся прогрессирующим воспалением и разрушением мелких желчных протоков в печени.

Что такое желчные протоки и что они делают?

• Желчные протоки - это маленькие трубки, которые транспортируют желчь из печени в большие печеночные протоки и в желчный пузырь, где желчь хранится до тех пор, пока человек не съест. Затем желчь выделяется из желчного пузыря через общий желчный проток в тонкую кишку, где она расщепляет пищу для поглощения. Питательные вещества затем всасываются в тонкой кишке для использования организмом.
• Сантехническая система начинается в печени с трубочек очень маленького калибра, которые соединяются с трубочками все более крупного калибра, как дерево, в котором веточки соединяются с маленькими ветвями, которые соединяются с более крупными ветвями. На самом деле эту систему часто называют желчным деревом. Большой правый и левый желчные протоки, все еще находящиеся в печени, соединяются с еще большим общим желчным протоком, который выходит за пределы печени к тонкой кишке сразу за желудком. Общий желчный проток соединяется кистозным протоком с желчным пузырем.
• Желчный пузырь представляет собой грушевидный, расширяющийся, мешковидный орган в желчной системе. Ветвящиеся желчные протоки проходят через специальные ткани в печени, называемые портальными путями, которые действуют как каналы для протоков. Фактически ветвящиеся портальные тракты, содержащие желчные протоки, также содержат кровеносные сосуды, которые входят и выходят из печени.
• Желчные протоки несут желчь, жидкость, которая вырабатывается клетками печени (гепатоцитами) и модифицируется клетками слизистой желчевыводящих путей (эпителиальных), когда она протекает по протокам в тонкую кишку.
• Желчь содержит вещества, необходимые для переваривания и всасывания жира, называемые желчными кислотами, а также другие соединения, являющиеся отходами, такие как пигмент билирубин. (Билирубин - это желто-оранжевое соединение, полученное в результате расщепления гемоглобина из старых красных кровяных клеток.)
• Желчь хранится в желчном пузыре между приемами пищи и выводится в тонкий кишечник во время переваривания пищи.

Каковы ранние признаки PBC?

• Воспаление в PBC начинается в портальных трактах печени и вовлекает маленькие желчные протоки в этих областях. Разрушение малых желчных протоков блокирует нормальный поток желчи в кишечник. Медицинским термином для снижения оттока желчи является холестаз. (Холе означает желчь, а застой означает отказ или снижение потока.)
• Холестаз является очень важным аспектом этого заболевания. Поскольку воспаление продолжает разрушать больше этих желчных протоков, оно распространяется, разрушая близлежащие клетки печени (гепатоциты). По мере воспалительного разрушения гепатоцитов рубцовая ткань (фиброз) формируется и распространяется по участкам разрушения.
• Комбинированные эффекты прогрессирующего воспаления, рубцевания и токсичности желчи, попавшей в гепатоциты (клетки печени), приводят к циррозу. Цирроз печени определяется как стадия заболевания, когда имеет место широко распространенное рубцевание печени и скопления (узелки) гепатоцитов, воспроизводящих (регенерирующих) себя в рубцах.
• Поскольку цирроз возникает только на более поздней стадии ПБЦ, название первичного билиарного цирроза на самом деле является неправильным для пациентов на ранних стадиях заболевания. Тем не менее, более технически правильный и тяжелый термин для обозначения PBC, хронический не гнойный деструктивный холангит, никогда широко не использовался и вряд ли заменит PBC.

Заболеваемость первичным билиарным циррозом

PBC - это болезнь, которая непропорционально поражает женщин: на каждого мужчину, заболевшего этим заболеванием, приходится 10 женщин. Это также болезнь взрослой жизни, которая, как ни странно, никогда не диагностировалась в детстве. Диагноз чаще всего ставится женщинам среднего возраста в возрасте от 30 до 60 лет. ПБЦ считается редким заболеванием, но не редким. Исследования показывают, что число людей с PBC в данный момент (называемое распространенностью заболевания) колеблется от 19 до 251 на миллион населения в разных странах. Если эти цифры скорректировать, чтобы компенсировать тот факт, что PBC обнаруживается только у взрослых и что 90% пострадавших составляют женщины, то расчетная распространенность составляет приблизительно от 25 до 335 на миллион женщин и от 2, 8 до 37 на миллион мужчин.

Крупнейшие и лучшие долгосрочные исследования PBC были проведены в северной Англии. Их результаты показывают, что число новых случаев PBC с течением времени (называемое заболеваемостью) неуклонно возрастало с 16 на миллион населения в 1976 году до 251 на миллион в 1994 году. К сожалению, в других местах подобных исследований для проверки достоверности не проводилось. или опровергнуть мнение о том, что заболеваемость и распространенность PBC растет во всем мире .

Одно комплексное исследование, проведенное на севере Англии с 1987 по 1994 годы, было специально разработано для поиска людей с ПБЦ. Используя строгие критерии для диагностики ПБЦ, они определили в общей сложности 770 пациентов. Из них число впервые диагностированных людей с PBC только за эти 7 лет было 468. Таким образом, клинические исследователи, заинтересованные в PBC, провели обширные эпидемиологические (причины и распределение) исследования PBC в течение почти 20 лет в той же географической области. Такая сосредоточенная концентрация усилий решительно поддерживает мнение, что очевидное увеличение числа людей с PBC действительно является истинным увеличением.

Каковы симптомы первичного билиарного цирроза?

Симптомы и физические признаки (данные) у лиц с ПБЦ можно разделить на эти проявления в связи с:

• Сам ПБК
• Осложнения цирроза при ПБЦ
• Заболевания, часто связанные с PBC

Множественные признаки и симптомы (проявления) первичного билиарного цирроза, связанных с ним заболеваний и осложнений цирроза

Первичный билиарный цирроз	Сопутствующие заболевания	Осложнения цирроза
Усталость	Дисфункция щитовидной железы	Отек и асцит
зудящий	Синдром Сикки	Кровотечение из варикозного расширения вен
Метаболическая болезнь костей	Феномен Рейно	Печеночная энцефалопатия
ксантомы	склеродермия	гиперспленический синдром
Поглощение жиров и витаминов	Ревматоидный артрит	Гепатоцеллюлярная карцинома
Желтуха	Целиакия
Гиперпигментация	Воспалительное заболевание кишечника
	Инфекция мочевыводящих путей

Однако люди с ПБЦ очень часто не имеют никаких симптомов. В большом исследовании 770 пациентов с PBC в северной Англии 56% не имели симптомов на момент постановки диагноза.

Каковы факторы риска развития первичного билиарного цирроза?

Выявление факторов риска для развития PBC должно быть важным приоритетом, но удивительно мало исследований было сделано в этой области. В опросе 2002 года использовались вопросы из Национального обследования здоровья и питания правительства США. Этот опрос сравнил ответы 199 пациентов с PBC с ответами 171 родного брата и 141 друга пациентов. Как и ожидалось, пациенты с ПБЦ были преимущественно женщинами (от 10 до 1 женщин и мужчин), а средний возраст составлял 53 года.

Пациенты сообщили о высокой частоте других аутоиммунных заболеваний, включая синдром Сикки у 17, 4% и феномен Рейно у 12, 5%. Интересно, что 6% сообщили, что, по крайней мере, еще у одного члена семьи был PBC. Статистический анализ показал, что риски развития PBC для пациентов по сравнению с друзьями в качестве контроля были:

• 492% больше за то, что имели другие аутоиммунные заболевания
• На 204% больше за то, что выкурил сигареты
• На 186% больше за перенесенную тонзиллэктомию
• На 212% больше среди женщин, у которых были инфекции мочевыводящих путей или вагинальные инфекции.

Аналогичные повышенные риски были обнаружены для пациентов с ПБЦ, когда их сравнивали с братьями и сестрами без ПБЦ.

Что вызывает первичный билиарный цирроз?

Причина PBC остается неясной. Текущая информация предполагает, что причина может включать аутоиммунитет, инфекцию или генетическую (наследственную) предрасположенность, действуя по отдельности или в некоторой комбинации. Полное понимание причины PBC потребует двух типов информации. Одним из них, называемым этиологией, является идентификация инициирующих (запускающих) событий. Другое, называемое патогенезом, является открытием путей (механизмов), с помощью которых запускающие события приводят к воспалительному разрушению желчных протоков и гепатоцитов. К сожалению, ни этиология, ни патогенез PBC еще не определены.

Следующие темы относятся к причине PBC:

• Какова роль аутоиммунитета?
• Что такое антимитохондриальные антитела (АМА)?
• Реагирует ли АМА с желчевыводящими путями?
• Что вызывает разрушение желчных протоков при ПБЦ?
• Какова роль инфекции?
• Какова роль генетики?

Какова роль аутоиммунитета?

Большинство экспертов считают, что PBC является аутоиммунным заболеванием, которое возникает, когда ткани организма подвергаются атаке со стороны его собственной иммунной (защитной) системы. (« Авто» означает « я» ). Диабет 1 типа является одним из примеров аутоиммунного заболевания, при котором какой-то тип временной инфекции (которая впоследствии исчезает) вызывает иммунную реакцию у восприимчивого (генетически предрасположенного) человека. Эта специфическая иммунная реакция при диабете избирательно разрушает клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин.

Несмотря на убедительные доказательства, подтверждающие концепцию, что PBC также является аутоиммунным заболеванием, некоторые признаки PBC нехарактерны для аутоиммунитета. Например, все другие аутоиммунные заболевания встречаются как у детей, так и у взрослых, в то время как, как уже упоминалось, PBC никогда не диагностировался в детстве. PBC и другие аутоиммунные заболевания, однако, связаны с антителами (мелкими белками, обнаруживаемыми в крови и выделениях организма), которые реагируют с собственными белками организма, которые называются аутоантигенами .

Сравнение первичного билиарного цирроза и классических аутоиммунных заболеваний

Особенность	Первичный билиарный цирроз	Классический аутоиммунитет
Преимущественно женщины	да	да
Возраст на момент постановки диагноза	Только для взрослых	Дети и взрослые
аутоантитела	да	да
Антигены признаны аутоантителами	Ограниченный (мало)	Разнообразный (много
HLA (человеческий лимфоцит Антиген) ассоциации	слабый	сильный
Ассоциация с другими аутоиммунные заболевания	да	да
Ответ на лекарства, которые подавить иммунную систему	Бедные	Хорошо

Конкретные типы лейкоцитов, называемые В-лимфоцитами, вырабатывают антитела. Антитела распознают специфические белковые мишени, называемые антигенами (вещества, способные вызывать выработку антител). Чтобы облегчить наше обсуждение аутоиммунитета, давайте сначала посмотрим, что происходит с более распространенным типом иммунитета . Для получения этого обычного типа иммунитета нужны новые или чужеродные антигены. Вакцины, инфекционные организмы (например, вирусы или бактерии) или хирургически трансплантированные ткани содержат такие чужеродные антигены. Так, например, когда человек впервые вакцинируется для предотвращения столбняка, этот человек вновь подвергается воздействию белков столбняка, которые являются чужеродными антигенами. Что происходит потом?

Во-первых, специализированные клетки в тканях организма поглощают и переваривают столбнячные белки. Затем фрагменты белка прикрепляются к специальным молекулам, называемым молекулами HLA, которые продуцируются комплексом HLA. (HLA является аббревиатурой для человеческого лейкоцитарного антигена). Комплекс HLA - это группа наследственных генов, расположенных на хромосоме 6. Молекулы HLA контролируют иммунный ответ человека. Затем фрагменты белка (антигена), связанные с молекулами HLA, приводят в действие (активируют или стимулируют) специализированные лейкоциты, называемые Т-лимфоцитами. Затем Т-лимфоциты начинают размножаться (размножаться) и секретировать химические сигналы в окружающую среду.

Другой тип лейкоцитов, называемый B-лимфоцитами, также входит в картину. В-лимфоциты имеют на своей поверхности молекулы, называемые иммуноглобулинами (Ig), которые могут связываться непосредственно с непереваренными антигенами столбняка. Иммуноглобулины, которые являются неотъемлемой частью иммунной системы организма, представляют собой антитела, которые присоединяются к чужеродным веществам, таким как бактерии, и способствуют их уничтожению. Это связывание активирует В-лимфоциты, то есть готовит их к действию. Между тем, вышеупомянутые секретируемые химические вещества активированных Т-лимфоцитов обеспечивают вспомогательный сигнал для В-лимфоцитов. Этот сигнал сообщает В-лимфоцитам, что они начинают секретировать иммуноглобулины (специфические антитела), которые точно распознают стимулирующий столбнячный антиген.

Суть в том, что антитела, которые специфически связывают и инактивируют белки столбняка, препятствуют развитию столбняка у иммунизированного человека. Более того, и T-, и B-лимфоциты находятся в организме в качестве клеток памяти . Это означает, что они могут помнить, что они могут генерировать повышенное количество антител против столбнячных антигенов всякий раз, когда у человека делается повторный привив вакцины. Вот что происходит в обычном типе иммунитета.

Напротив, при аутоиммунности аутоантитела, продуцируемые В-лимфоцитами, реагируют против собственных или аутоантигенов, а не против чужеродных антигенов. В этой реакции активированные В-лимфоциты все еще нуждаются в помощи от химических веществ, выделяемых активированными Т-лимфоцитами. Хотя иммунная система человека способна распознавать почти бесконечное количество антигенов, обычно она не распознает аутоантигены и не реагирует на них. Ожидаемое отсутствие иммунных реакций против себя называют толерантностью.

Таким образом, при всех аутоиммунных заболеваниях, включая ПБЦ, толерантность (отсутствие иммунного ответа) становится дефектной (теряется) для аутоантигенов, распознаваемых как Т-, так и В-лимфоцитами. Другими словами, иммунный ответ на аутоантигены действительно имеет место. Более того, при аутоиммунных заболеваниях B-лимфоциты первоначально продуцируют аутоантитела, которые распознают один аутоантиген. Однако со временем В-лимфоциты продуцируют новые аутоантитела, которые распознают дополнительные аутоантигены, которые отличаются от исходного аутоантигена. PBC, однако, является единственным якобы аутоиммунным заболеванием, при котором эта последовательность не встречается. Другими словами, в PBC аутоантитела распознают только исходный аутоантиген.

Что такое антимитохондриальные антитела (АМА)?

Между 95% и 98% людей с PBC имеют в крови аутоантитела, которые реагируют с внутренней оболочкой митохондрий. Эти аутоантитела называются антимитохондриальными антителами (АМА). Митохондрии - это энергетические фабрики, присутствующие во всех наших клетках, а не только в клетках печени или желчных протоков. Митохондрии используют кислород, переносимый кровью из легких, в качестве топлива для выработки энергии. АМА связываются с белковыми антигенами, которые содержатся в мультиферментных комплексах (пакетах ферментов) во внутренней оболочке митохондрий. Мультиферментные комплексы производят ключевые химические реакции, необходимые для жизни. Эти комплексы называются мультиферментными, потому что они состоят из множества ферментных единиц.

AMA специфически реагирует против компонента этого мультиферментного комплекса, называемого E2. В PBC AMA преимущественно реагирует с компонентом E2 одного из мультиферментов, который называется комплексом пируватдегидрогеназы (PDC). Соответственно, антиген обозначен как PDC-E2. Практическая важность всего этого заключается в том, что антиген PDC-E2 теперь используется, как будет обсуждаться ниже, в диагностическом тесте для выявления AMA. Антиген PDC-E2 также называют M2, термин, введенный для обозначения его как второго митохондриального антигена, открытого исследователями, заинтересованными в PBC.

Реагирует ли АМА с желчевыводящими путями?

Поскольку желчные протоки являются основными мишенями для разрушения при ПБЦ, был задан вопрос, реагирует ли АМА с эпителиальной клеточной оболочкой желчных протоков. Итак, исследователи приготовили антитела к PDC-E2. Как и ожидалось, они обнаружили, что эти антитела связываются с митохондриями внутри клеток. Но, конечно же, последние данные свидетельствуют о том, что эти аутоантитела AMA также связываются с PDC-E2, который находится вне митохондрий, но в эпителиальных клетках, выстилающих желчные протоки. Действительно, эти клетки являются основными целями уничтожения при ПБЦ.

Это накопление PDC-E2 в эпителиальных клетках желчи наблюдается исключительно в печени пациентов с PBC, а не в нормальной печени или печени от пациентов с любыми другими типами заболеваний печени. Интересно, что это наблюдалось также в печени тех двух-пяти процентов пациентов с ПБЦ, у которых в крови нет АМА (АМА-отрицательный ПБЦ). Кроме того, интенсивное связывание этих антител с билиарными эпителиальными клетками также было обнаружено как самое раннее указание на рецидив PBC в трансплантированной печени. (PBC иногда лечат трансплантацией печени, что будет обсуждаться позже.)

Эти наблюдения привели к предположению, что антитела на самом деле реагируют с антигеном от инфекционного агента. Идея заключалась в том, что инфекционный агент присутствовал в эпителиальных клетках желчевыводящих путей пациентов с PBC и что этот агент мог также инфицировать желчные клетки трансплантированной печени. (См. Раздел ниже о роли инфекции).

Что вызывает разрушение желчных протоков при ПБЦ?

АМА чрезвычайно важны в качестве диагностического маркера у пациентов с ПБЦ. Несмотря на это, нет никаких доказательств того, что сама АМА вызывает разрушение желчных эпителиальных клеток, выстилающих мелкие желчные протоки. По-видимому, ни присутствие, ни количество (титр) АМА в крови не связаны с воспалительным разрушением желчных протоков. Действительно, иммунизация животных антигеном PDC-E2 приводит к выработке АМА без какого-либо повреждения печени или желчных протоков (патология).

Что же тогда вызывает разрушение желчных протоков при ПБЦ? Проверка биопсии печени у людей с PBC показывает, что Т-лимфоциты окружают и проникают в мелкие желчные протоки. Таким образом, Т-лимфоциты, по-видимому, ответственны за гибель желчных эпителиальных клеток, выстилающих протоки, и разрушение желчных протоков. Т-лимфоциты, способные непосредственно убивать клетки-мишени (например, эпителиальные клетки желчи), называются цитотоксическими Т-лимфоцитами, что означает, что эти Т-клетки токсичны для клеток-мишеней. И, действительно, цитотоксические Т-лимфоциты были обнаружены при биопсии печени, чтобы проникать в желчные протоки и присутствовать в областях, где гибнут желчные эпителиальные клетки.

Известно, что другие Т-лимфоциты, которые окружают желчные протоки, производят химические вещества, которые также могут вызывать гибель желчных эпителиальных клеток. Некоторые из этих химических веществ на самом деле стимулируют сами желчные эпителиальные клетки, чтобы секретировать небольшие белки, которые привлекают больше Т-лимфоцитов. Парадоксально, однако, что этот ответ со стороны желчных эпителиальных клеток может привести к еще большему повреждению желчных протоков, в виде порочного цикла.

Недавние исследования Т-лимфоцитов, выделенных из воспаленной печени пациентов с ПБЦ, показали, что эти Т-лимфоциты могут фактически убивать эпителиальные клетки желчевыводящих путей. Более того, многие из Т-лимфоцитов распознают расщепленные фрагменты PDC-E2. Эти наблюдения предполагают возможность (гипотезу), что Т-лимфоциты могут атаковать эпителиальные клетки желчевыводящих путей, потому что эти клетки демонстрируют антигены PDC-E2 в своих молекулах HLA (антиген лимфоцитов человека), на которые реагируют Т-лимфоциты. Однако никакие прямые доказательства не подтверждают эту гипотезу. Дело в том, что фактические антигены на билиарных эпителиальных клетках, которые распознаются инвазивными, деструктивными Т-лимфоцитами, еще предстоит определить. Однако эпителиальные клетки желчевыводящих путей содержат молекулы, такие как молекула межклеточной адгезии-1, которые необходимы активированным Т-лимфоцитам для прикрепления к клеткам, которые они убивают.

Какова роль инфекции?

Возможность того, что PBC вызван инфекцией вирусом, бактерией или грибком, породила ряд исследований. На сегодняшний день ни один из них не доказал окончательно, что PBC является инфекционным заболеванием или даже что он вызван самоограниченной (непостоянной) инфекцией. Очевидно, что PBC не связан с инфекцией ни одним из известных вирусов гепатита. Кроме того, ни один из новых вирусов, которые могут вызывать заболевания печени, не был обнаружен преимущественно или исключительно у индивидуумов с PBC.

Исследователи в настоящее время проводят исследования, позволяющие предположить, что эпителиальные клетки желчевыводящих путей индивидуумов с ПБЦ могут содержать инфекционный вирус, который относится к классу вирусов, называемых ретровирусами. (Вирус иммунодефицита человека, ВИЧ, является примером ретровируса.) Эти исследования идентифицировали генетические фрагменты ретровируса в эпителиальных клетках желчных путей у людей с ПБЦ. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы ответить на важный вопрос о том, вызван ли PBC ретровирусной инфекцией.

Возможность, что PBC вызван инфекцией бактериями, интересовала клинических исследователей в течение многих десятилетий. Видите ли, митохондрии в клетках млекопитающих были получены в ходе эволюции от бактерий. Таким образом, многие бактерии содержат антигены, которые реагируют с AMA, обнаруженной у людей с PBC. Некоторые из этих бактерий были культивированы из мочи людей с PBC, у которых есть рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей. Интересно, что, как обсуждалось позже, рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей была признана фактором риска развития ПБЦ.

Эта связь между инфекцией мочевых путей и ПБЦ привела к предположению, что бактериальная инфекция может вызвать иммунный ответ, который развился в аутоиммунную реакцию. Хотя это предположение правдоподобно, в настоящее время нет прямых доказательств того, что эта последовательность событий происходит в PBC. На самом деле, в настоящее время существуют молекулярные методы для проверки печени на наличие бактерий любого типа. До настоящего времени такого рода исследования не выявили признаков хронической бактериальной инфекции при ПБЦ.

Другая интригующая возможность заключается в том, что инфекция вирусом, бактерией, грибком или паразитом может привести к появлению чужеродных белков, которые имитируют белковые антигены митохондрий. Иммунный ответ против этих чужеродных белков может выработать антитела и Т-лимфоциты, которые реагируют с имитированными собственными белками, что приводит к аутоиммунитету. Другими словами, иммунная система организма реагирует на чужеродные белки, но реагирует на собственные митохондриальные белки. Это явление называется молекулярной мимикрией .

Один из лучших примеров молекулярной мимикрии обнаружен при ревматизме. Это состояние является аутоиммунной реакцией с участием кожи, суставов и сердечной мышцы, вызванной иммунным ответом на стрептококковую бактериальную инфекцию. Теперь ревматизм обычно диагностируется в течение нескольких недель после фарингита. Поэтому врачи признали связь между этими двумя явлениями (стрептококковая инфекция и ревматическая лихорадка) до понимания молекулярной мимикрии. PBC, однако, обычно является более тонким состоянием, которое может не диагностироваться в течение многих лет. Следовательно, если бы временная инфекция вызывала молекулярную мимикрию в PBC, вызывая аутоиммунную реакцию, связь между инфекцией и аутоиммунным заболеванием могла бы быть легко пропущена.

Какова роль генетики?

PBC не передается по наследству от родителей с болезнью своим детям. Таким образом, ПБЦ не является классическим наследственным (генетическим) заболеванием, как, например, диабет. Однако очевидно, что гены нашей иммунной системы контролируют реакцию человека на инфекции бактериями и вирусами. Гены иммунной системы также контролируют риск развития аутоиммунных заболеваний. Исследования показали, что существуют некоторые слабые ассоциации между PBC и определенными специфическими наследственными генами иммунной системы. Тот факт, что многие люди без PBC также имеют эти идентичные иммунные гены, указывает на то, что сами гены не определяют, развивается ли у пациента заболевание.

Соответственно, представляется вероятным, что некоторые иммунные гены создают восприимчивость к PBC, но болезнь не возникает без дополнительных событий. Кроме того, некоторые другие иммунные гены могут контролировать прогрессирование заболевания. Эти гены чаще встречаются у людей с продвинутой PBC, чем у людей с более ранними стадиями PBC. Действительно, недавно было обнаружено, что дополнительные гены, участвующие в иммунной передаче сигналов, являются маркерами как восприимчивости, так и прогрессирования заболевания. Исследования, проводимые в настоящее время на людях, чьи близкие родственники также имеют PBC, могут прояснить, какие именно гены связаны с восприимчивостью и прогрессированием PBC.

Проявления, вызванные самим первичным билиарным циррозом

Будут обсуждаться следующие проявления (симптомы и результаты) из-за PBC:

• Усталость
• зудящий
• Метаболическая болезнь костей
• ксантомы
• Желтуха
• Гиперпигментация
• злокачественность

Усталость

Наиболее распространенным симптомом PBC является усталость. Однако наличие и выраженность усталости не соответствуют (коррелируют) тяжести заболевания печени. Следует отметить, что значительная усталость может быть либо причиной, либо результатом нарушения сна или депрессии.

Усталость, связанная с воспалением печени, часто характеризуется нормальной энергией в течение начальной половины или двух третей дня, за которой следует глубокая потеря энергии, которая требует отдыха или существенного снижения активности. Таким образом, когда люди сообщают об истощении по утрам, скорее всего, лишение сна и депрессия являются причиной истощения, а не ПБЦ. Большинство людей с PBC сообщают, что дремота не омолаживает их. И наоборот, многие люди с ПБК необъяснимо испытывают случайные дни без потери энергии.

Таким образом, основными характеристиками усталости из-за воспаления печени при ПБЦ являются:

• Усталость часто отсутствует по утрам
• Быстрое снижение энергии в конце дня
• Невозможность омоложения с периодом отдыха
• Случайные дни без усталости

зудящий

Примерно так же часто, как усталость при PBC, зуд (зуд) кожи затрагивает большинство людей в какое-то время во время болезни. Зуд имеет тенденцию возникать на ранних стадиях заболевания, когда у людей все еще есть хорошая функция печени. На самом деле, зуд может быть даже начальным симптомом ПБЦ.

Интересно отметить, что некоторые женщины с PBC испытывали зуд в течение последнего триместра (трех месяцев) предыдущей беременности, прежде чем они узнали о своем PBC. В состоянии, названном холестазом беременности, у некоторых в остальном нормальных женщин в течение последнего триместра развивается холестаз и зуд, которые исчезают после родов. (Помните, что холестаз означает снижение оттока желчи.) Конечно, у большинства женщин с холестазом беременности не развивается ПБЦ. Тем не менее, оказывается, что у некоторых женщин с диагнозом PBC в анамнезе был такой зуд во время предыдущей беременности.

Характерно, что зуд в ПБЦ начинается в ладонях рук и подошвах ног. Позже это может повлиять на весь организм. Интенсивность колеблется в циркадном ритме, что означает, что зуд может ухудшаться ночью и улучшаться в течение дня. Ночной зуд может нарушить сон и привести к недосыпанию, усталости и депрессии. Редко зуд настолько серьезен и не реагирует на терапию, что человек может стать самоубийцей. Длительный зуд и царапины вызывают царапины (ссадины), утолщение и потемнение кожи.

Причина (этиология и патогенез) зуда остается неясной. Желчные кислоты, как упоминалось ранее, обычно доставляются в желчи из печени через желчные протоки в кишечник. Большинство желчных кислот затем реабсорбируются в кишечнике и возвращаются в печень для переработки и переработки. Следовательно, при холестазе желчные кислоты, поступающие из печени, накапливаются в крови и в течение нескольких лет считались причиной зуда. Современные исследования, однако, почти опровергли мнение о том, что зуд при ПБЦ и других холестатических заболеваниях печени вызван желчными кислотами.

Недавно считалось (постулируется), что зуд вызван накоплением эндорфина, природного вещества, которое прикрепляется (связывается) с естественными рецепторами (акцепторами) морфина в нервах. Видите ли, нервы в коже несут ощущение зуда. Действительно, обнаружение того, что зуд улучшился у некоторых людей, получавших лекарства, которые блокируют связывание морфина или эндорфинов с нервами, подтвердило это соображение. Тем не менее, многие пациенты не реагируют на эти блокирующие препараты, предполагая, что другие причины или механизмы участвуют в возникновении зуда.

Метаболическая болезнь костей

Люди с PBC могут испытывать боль в костях ног, таза, спины (позвоночника) или бедер. Эта боль в костях может быть вызвана одним из двух заболеваний костей, остеопорозом (иногда называемым тонкими костями) или остеомаляцией (мягкими костями). Те, у кого ПБЦ, имеют более высокую вероятность наличия плохо кальцинированных костей по сравнению с нормальными людьми того же возраста и пола. Однако у большинства людей с остеопорозом или остеомаляцией боли в костях отсутствуют. Тем не менее, меньшинство испытывает боль в костях, которая может быть сильной, часто из-за переломов костей.

Плохо кальцинированные кости (остеопения) характеризуют как остеопороз, так и остеомаляцию. Однако причина остеопении при остеопорозе не известна, хотя развитие остеопороза у женщин имеет тенденцию ускоряться после наступления менопаузы. При остеопорозе наблюдается хроническая, ускоренная потеря кальция и белка из костей. Напротив, при остеомаляции остеопения является следствием неспособности костей кальцинироваться. Причиной остеомаляции является дефицит витамина D.

В то время как обработка тела (метаболизм) кальция и витамина D в норме при ПБЦ, метаболизм кости является ненормальным. Нормальный метаболизм кости включает постоянный баланс между производством новой кости, кальцификацией кости и потерей кости. Витамин D играет ключевую роль в регулировании отложения кальция в кости. Что же тогда вызывает дефицит витамина D в PBC? Прежде всего, люди с PBC и развитым холестазом, которые обычно распознаются при значительной желтухе, могут иметь пониженную способность усваивать витамин D из кишечника. (См. Раздел о мальабсорбции и желтухе жиров.) Кроме того, у некоторых людей с ПБЦ может наблюдаться плохая функция поджелудочной железы, целиакия и склеродермия с избыточным бактериальным ростом. Каждое из этих состояний может дополнительно ухудшить способность усваивать витамин D из кишечника.

В результате дефицит витамина D является причиной уменьшения отложений кальция в костях при остеомаляции. Все это говорит, по сравнению с остеопорозом, остеомаляция встречается редко, особенно среди людей, которые подвергаются воздействию солнечного света в течение года. Это потому, что солнечный свет стимулирует выработку витамина D в коже, что может компенсировать плохое усвоение витамина D из рациона.

ксантомы

Холестерин может откладываться в коже вокруг глаз или в складках кожи на ладонях, подошвах, локтях, коленях или ягодицах. В совокупности эти восковые, рельефные отложения называются ксантомами. Такие отложения вокруг глаз также называют ксанталазмой. Ксантомы чаще встречаются при ПБЦ, чем при любых других заболеваниях печени, связанных с холестазом. Большинство ксантом не вызывают симптомов, но иногда они могут быть болезненными. Редко ксантомы откладываются в нервах и вызывают невропатию (заболевание нерва). Эта невропатия характеризуется ненормальным ощущением в частях тела, чаще всего в конечностях, снабжаемых пораженными нервами.

Хотя повышенные уровни холестерина в крови распространены при ПБЦ и других заболеваниях печени с холестазом, ксантомы развиваются менее чем у 5% людей с диагнозом ПБЦ. Ксантомы, как правило, не возникают, пока уровень холестерина в сыворотке не поднимется до очень высокого уровня, например, выше 600 мг / дл. Ксантомы, как правило, самопроизвольно исчезают у людей с прогрессирующим заболеванием печени из-за нарушения выработки холестерина поврежденной печенью. Важно отметить, что высокий уровень холестерина в сыворотке крови при ПБК, по-видимому, не увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку состав холестерина отличается от обычного (нетипичного) холестерина и нелегко откладывается в кровеносных сосудах.

Нарушение всасывания жира и жирорастворимых витаминов

По мере того, как количество желчных кислот, поступающих в кишечник, уменьшается с увеличением холестаза, люди могут потерять способность поглощать весь жир, присутствующий в их рационе. Это уменьшение поглощения жира, называемое мальабсорбцией, происходит потому, что желчные кислоты необходимы для нормальной кишечной абсорбции жира. Таким образом, когда прогрессирующий холестаз препятствует попаданию достаточного количества желчных кислот в тонкую кишку, всасывание диетического жира и витаминов A, D, E и K уменьшается. В результате непереваренный жир, попадая в толстую кишку, вызывает диарею, а продолжительное нарушение всасывания жира может привести к потере веса и дефициту витаминов. Лабораторное измерение количества жира в испражнениях может показать, нормально ли усваивается диетический жир.

Витамины A, D, E и K, которые в совокупности называют жирорастворимыми витаминами, всасываются из кишечника так же, как и диетические жиры. Следовательно, дефицит этих витаминов может возникать при запущенном холестазе. Также имейте в виду, что некоторые другие состояния, связанные с PBC, такие как недостаточность поджелудочной железы, целиакия и склеродермия с избыточным бактериальным ростом, также могут привести к нарушению всасывания жира и жирорастворимых витаминов. Однако до развития желтухи дефицит витаминов А и Е на самом деле встречался только у меньшинства людей с ПБЦ. Дефицит витамина А вызывает снижение зрения в темноте. Дефицит витамина Е может вызывать аномальные кожные ощущения или мышечную слабость из-за его воздействия на нервы, которые простираются от спинного мозга.

Как уже отмечалось, недостаток витамина D приводит к остеомаляции (кости с недостаточным количеством отложенного в них кальция). Дефицит витамина K снижает выработку печенью белков свертывания крови и, следовательно, вызывает тенденцию к легкому кровотечению. Кроме того, в результате дефицита факторов свертывания крови анализ крови, называемый протромбиновым временем (тест свертывания крови), становится ненормальным. Протромбин является фактором свертывания, который вырабатывается в печени и необходим для нормального свертывания крови. Важно признать, что само повреждение печени также может ухудшить выработку факторов свертывания крови и вызвать легкое кровотечение и ненормальное протромбиновое время.

Желтуха

Одним из основных признаков прогрессирующего ПБЦ является желтуха, которая представляет собой желтый цвет глаз и кожи. Желтуха обычно сначала заметна как пожелтение белых глаз. Желтуха отражает повышенный уровень билирубина в крови. Билирубин является желтым отходом, который обычно вырабатывается в основном в печени, доставляется с желчью в кишечник и выводится в кале (испражнения).

Поскольку холестаз ухудшается в результате разрушения небольших желчных протоков, которые выводят желчь из печени, уровень билирубина в крови повышается, что приводит к желтухе. Тонкая желтуха обнаруживается только при солнечном свете, а не при искусственном освещении. Тем не менее, желтуха не становится видимой до тех пор, пока уровень билирубина в крови (обычно менее 1 мг%) не достигает примерно 3 мг%. Одновременное возникновение как желтухи, так и зуда менее распространено, чем начало только зуда, но чаще, чем желтуха, предшествующая зуду, или желтуха без зуда.

Гиперпигментация

Холестаз увеличивает выработку темного пигмента меланина, который содержится в коже. Потемнение кожи называется гиперпигментация. Что примечательно в пигментации, так это то, что она возникает как на открытых, так и на незащищенных участках тела. Кроме того, длительное царапание из-за сильного зуда в PBC может усилить пигментацию, приводя к затемненным областям и пятнистому или пятнистому появлению кожи.

злокачественность

Ранние сообщения указывали на то, что женщины с ПБЦ могут иметь повышенный риск развития рака молочной железы Впоследствии, однако, более масштабные исследования не подтвердили эту возможность. Пожалуйста, смотрите раздел о раке печени (гепатоцеллюлярный рак).

Проявления осложнений цирроза при первичном билиарном циррозе

Будут обсуждаться проявления следующих осложнений цирроза печени:

• Отек и асцит
• Кровотечение из варикозного расширения вен
• Печеночная энцефалопатия
• гиперспленический синдром
• Гепаторенальный синдром
• Гепатопульмональный синдром
• Рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома)

Отек и асцит

По мере развития цирроза печени в почки посылаются сигналы для сохранения соли и воды. Эта избыточная жидкость сначала накапливается в ткани под кожей лодыжек и ног (из-за силы тяжести). Это накопление жидкости называется отеком или язвенным отеком. Отек язвы относится к наблюдению, что нажатие кончика пальца на опухшую лодыжку или ногу вызывает вмятину, которая сохраняется в течение некоторого времени после сброса давления. На самом деле, любой тип достаточного давления, например, от упругой части носков, может вызвать язвенный отек. Отек часто усиливается в конце дня и может уменьшиться за ночь. Чем больше соли и воды сохраняется, а функция печени снижается, жидкость может также накапливаться в брюшной полости. Это накопление жидкости (так называемый асцит) вызывает отек живота.

Кровотечение из варикоза

При циррозе рубцовая ткань (фиброз) и регенерирующие узелки гепатоцитов блокируют (затрудняют) кровоток в воротной вене практически у всех пациентов. Воротная вена переносит кровь из кишечника, селезенки и других органов брюшной полости в печень по пути к сердцу и легким. Повышение давления, вызванное закупоркой в ​​воротной вене, называется портальной гипертензией. Когда давление в воротной вене становится достаточно высоким, это заставляет кровь течь через альтернативные сосуды (пути меньшего сопротивления.) Часто эти сосуды включают вены в слизистой оболочке нижней части пищевода и верхней части желудка.

Когда эти вены растягиваются (расширяются) из-за увеличения кровотока и давления, их называют варикозным расширением вен пищевода или желудка, в зависимости от того, где они расположены. Таким образом, портальная гипертензия и варикозные заболевания развиваются в ПБЦ после установления цирроза. Только у меньшего числа людей с PBC развивается портальная гипертензия и варикоз до появления цирроза. Чем выше давление на портале, тем больше варикозное расширение вен.

Соответственно, люди с большими варикозами могут подвергаться риску разрыва и кровотечения из кишечника. Поэтому рекомендуется, чтобы пациентам с PBC была сделана верхняя эндоскопия во время постановки диагноза и примерно каждые три года после этого для выявления, а затем, при необходимости, лечения варикозного расширения вен. Верхняя эндоскопия - это прямой взгляд с помощью трубчатого инструмента (верхний эндоскоп) в пищевод и желудок.

Печеночная энцефалопатия

Белок в нашем рационе превращается бактериями, обычно присутствующими в кишечнике, в вещества, которые могут изменить функцию мозга. Когда эти вещества (например, аммиак) накапливаются в организме, они становятся токсичными. Обычно эти потенциально токсичные соединения переносятся в воротной вене в нормальную печень, где они детоксифицируются.

При наличии цирроза и портальной гипертензии часть кровотока в воротной вене, как уже было описано, обходит печень, протекая через альтернативные кровеносные сосуды. Некоторые из токсичных соединений проходят этот обходной путь и, таким образом, избегают детоксикации в печени. Остальные токсичные соединения путешествуют с остальной частью портального кровотока в печень. Однако поврежденная печень может функционировать настолько плохо, что не может детоксифицировать токсические соединения, присутствующие в портальной крови. В этой ситуации токсичные соединения могут пройти через печень и избежать детоксикации.

Таким образом, этими двумя способами, в различных пропорциях - обходя (обходя) печень и проходя прямо через печень - токсичные соединения накапливаются в крови. Когда накопленные токсичные соединения в крови нарушают функцию мозга, это состояние называется печеночной энцефалопатией. Сон в течение дня, а не ночью (изменение нормального режима сна) является одним из самых ранних симптомов печеночной энцефалопатии. Другие симптомы включают раздражительность, неспособность сконцентрироваться или выполнить вычисления, потерю памяти, замешательство или пониженный уровень сознания. В конечном счете, тяжелая печеночная энцефалопатия вызывает кому.

гиперспленический синдром

Селезенка обычно действует как фильтр, удаляющий из крови старые эритроциты, лейкоциты и тромбоциты (мелкие частицы, которые помогают остановить кровотечение с поверхности среза). Когда портальное давление повышается, оно все больше блокирует кровоток из селезенки в печень. Результирующее обратное давление в кровеносных сосудах, идущих из селезенки, вызывает увеличение органа (спленомегалия). Иногда селезенка растягивается настолько сильно, что вызывает боль в животе.

По мере увеличения селезенки, она отфильтровывает все больше и больше элементов крови. Гиперспленизм - это термин, используемый для описания спленомегалии, связанной с низким количеством эритроцитов (анемия), низким количеством лейкоцитов (лейкопения) и / или низким количеством тромбоцитов (тромбоцитопения). Анемия может вызвать слабость, лейкопения способствует восприимчивости к инфекциям, а тромбоцитопения может нарушить свертываемость крови.

Гепаторенальный синдром

У людей с прогрессирующим заболеванием печени и портальной гипертензией иногда может развиться гепаторенальный синдром. Этот синдром представляет собой серьезную проблему с функционированием почек без физического повреждения самих почек. Гепаторенальный синдром определяется прогрессирующей неспособностью почек выводить вещества из крови и вырабатывать достаточные объемы мочи, хотя некоторые другие функции почек, такие как задержка соли, сохраняются. Если функция печени улучшается или здоровая печень пересаживается пациенту с гепаторенальным синдромом, почки часто начинают нормально работать. Это восстановление функции почек указывает на то, что печеночная недостаточность связана с неспособностью печени производить или детоксифицировать вещества, которые влияют на функцию почек.

Гепатопульмональный синдром

Редко у некоторых людей с распространенным циррозом печени может развиться гепатопульмональный синдром. Эти люди могут испытывать затруднения с дыханием, потому что определенные гормоны, выпущенные в продвинутом циррозе, вызывают неправильное функционирование легких. Основная проблема легких при гепатопульмональном синдроме заключается в том, что кровь, протекающая через мелкие сосуды в легких, не входит в достаточный контакт с альвеолами (воздушными карманами) легких. Поэтому кровь не может набрать достаточное количество кислорода из вдыхаемого воздуха, и у пациента возникают проблемы с дыханием.

Рак печени

Люди с PBC, у которых развивается цирроз печени, имеют повышенный риск развития первичного рака клеток печени (гепатоцитов), называемого раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома). Первичное относится к тому факту, что опухоль происходит в печени. Вторичная опухоль возникает в других частях тела и может распространяться (метастазировать) в печень.

Цирроз печени по любой причине увеличивает риск рака печени. Следовательно, развитие первичного рака печени у индивидуума с PBC не является неожиданным. Однако риск гепатоцеллюлярной карциномы при ПБЦ, по-видимому, ниже, чем риск цирроза, вызванного некоторыми другими заболеваниями печени, такими как хронический вирусный гепатит. В отчете 2003 года указывалось, что гепатоцеллюлярная карцинома чаще встречается у мужчин, чем у женщин с ПБЦ. Действительно, в этой серии из 273 пациентов с прогрессирующим ПБЦ гепатоцеллюлярная карцинома обнаружена у 20% мужчин по сравнению с 4, 1% женщин. Способ гепатоцеллюлярного рака развивается при ПБЦ, однако, не понят.

Наиболее распространенными симптомами и признаками первичного рака печени являются боль и отек в животе, увеличение печени, потеря веса и лихорадка. Кроме того, эти опухоли печени могут продуцировать и выделять ряд веществ, включая те, которые вызывают увеличение количества эритроцитов (эритроцитоз), низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) и высокий уровень кальция в крови (гиперкальциемия).

Наиболее полезными диагностическими тестами для гепатоцеллюлярной карциномы являются анализ крови, называемый альфа-фетопротеином, и исследование печени (компьютерная томография или МРТ с внутривенным введением красителя / контрастного вещества). Лучшими скрининговыми тестами для раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы у лиц с циррозом являются серийные уровни альфа-фетопротеина и ультразвуковые исследования печени каждые 6-12 месяцев. Важно отметить, что около 40% гепатоцеллюлярных раковых образований не продуцируют повышенные уровни альфа-фетопротеина.

Заболевания, связанные с первичным билиарным циррозом

Будут обсуждаться проявления следующих заболеваний, связанных с ПБЦ:

• Дисфункция щитовидной железы
• Синдром Сикки
• Феномен Рейно
• склеродермия
• Ревматоидный артрит
• Целиакия
• Инфекция мочеиспускательного канала
• Желчные
• Другие сопутствующие заболевания

Дисфункция щитовидной железы

Приблизительно у 20% людей с PBC развивается аутоиммунная реакция против щитовидной железы. Эта реакция приводит к воспалению железы, называемой тиреоидитом. Когда щитовидная железа впервые воспаляется, только меньшинство из этих людей испытывают болезненность или боль щитовидной железы. Эта боль обычно слабая и локализуется над железой в передней части нижней шеи. Фактически, у большинства людей симптомы тиреоидита не проявляются в течение нескольких месяцев или лет после начала аутоиммунной реакции. К тому времени медленное и постепенное снижение функции щитовидной железы в результате воспаления может привести к недостаточному производству гормона щитовидной железы, называемого гипотиреозом.

Следует отметить, что симптомы и признаки гипотиреоза, которые включают усталость, увеличение веса и повышенный уровень холестерина, развиваются постепенно и могут быть довольно тонкими. Кроме того, их можно легко спутать с теми из самого PBC. Таким образом, врачи могут периодически проверять функцию щитовидной железы у всех людей с PBC, чтобы обнаружить гипотиреоз и начать лечение заменой гормона щитовидной железы. Однако часто возникает тиреоидит, и признаки гипотиреоза обнаруживаются задолго до постановки диагноза ПБЦ.

Синдром Сикки

У половины людей с ПБЦ возникает ощущение сухости в глазах или сухости во рту, которое называется синдромом Сикки или, альтернативно, синдромом Шегрена. Этот синдром вызван аутоиммунным воспалением слизистой оболочки протоков, которые несут слезы или слюну. Редко люди испытывают последствия сухости в других областях тела, включая дыхательное горло или гортань (вызывая хрипоту) и влагалище. Это аутоиммунное воспаление и высыхание выделений также может происходить, хотя и реже, в протоках поджелудочной железы. В результате плохая функция поджелудочной железы (недостаточность поджелудочной железы) может вызывать нарушение всасывания жира и жирорастворимых витаминов.

Явление Рейно

Феномен Рейно начинается с интенсивного побледнения кожи пальцев рук или ног, когда они подвергаются воздействию холода. Когда руки или ноги снова нагреваются, побледнение обычно меняется на пурпурный цвет, а затем на ярко-красный, часто связанный с пульсирующей болью. Это явление происходит из-за холода, вызывающего сужение (сужение) артерий, которые снабжают кровью пальцы рук или ног. Затем при повторном прогревании рук или ног кровоток восстанавливается и вызывает покраснение и боль. Феномен Рейно часто связан со склеродермией.

склеродермия

Приблизительно у 5-15% людей с PBC развивается умеренная склеродермия, состояние, при котором кожа вокруг пальцев рук, ног и рта становится плотной. Кроме того, склеродермия поражает мышцы пищевода и тонкой кишки. Пищевод соединяет рот с желудком, а его мышцы помогают продвигать проглоченную пищу в желудок. Кроме того, мышечная полоса (нижний сфинктер пищевода), которая находится на стыке пищевода и желудка, выполняет две другие функции. Один из них - открыть, чтобы пища попала в желудок. Другой - закрыть, чтобы предотвратить попадание желудочных соков, содержащих кислоту, в пищевод.

Следовательно, склеродермия также может вызывать симптомы со стороны пищевода и кишечника. Таким образом, вовлечение мышц пищевода, которые продвигают пищу через пищевод, приводит к затруднению глотания. Чаще всего люди испытывают эту трудность как ощущение застревания твердой пищи в груди после глотания. Вовлечение нижней сфинктерной мышцы пищевода предотвращает закрытие нижнего конца пищевода и, таким образом, позволяет рефлюкс желудочной кислоты, вызывая симптом изжоги. Изжога, которая не вызвана проблемами с сердцем, обычно ощущается как ощущение жжения в центре груди. Вовлечение мышц тонкой кишки в склеродермию может вызвать состояние, называемое бактериальным разрастанием, которое может привести к нарушению всасывания жира и диарее. Чтобы узнать больше об этом состоянии, пожалуйста, прочитайте статью о склеродермии.

Наконец, у меньшинства людей с PBC есть вариант склеродермии, называемой синдромом CREST. Термин CREST относится к отложениям C alcium в коже, феномену Рейно, мышечной дисфункции пищевода E, подтяжке кожи пальцев, называемой склеродактилией, и расширению небольших кровеносных сосудов под кожей, называемым T elangiectasias.

Ревматоидный артрит

Аномальный тип антител, называемый ревматоидным фактором, обнаружен в крови большинства людей с ревматоидным артритом. Это антитело также найдено у небольшого числа людей с PBC. Хотя у некоторых людей с PBC с ревматоидным фактором также есть симптомы боли в суставах и жесткости, у большинства нет.

Целиакия

Это аутоиммунное заболевание кишечника встречается примерно у 6% людей с ПБЦ. Заболевание нарушает всасывание в кишечнике пищевых жиров и других питательных веществ, что приводит к диарее, дефициту питательных веществ и витаминов. Глютеновая болезнь вызвана непереносимостью глютена, компонента пшеницы, ячменя и ржи в рационе. Как уже упоминалось, подобные симптомы могут возникать в самом ПБЦ в результате мальабсорбции жира из-за уменьшения потока желчи в кишечник. В любом случае, люди с PBC с признаками или симптомами мальабсорбции жира должны быть проверены на целиакию. Диагноз целиакии устанавливается путем обнаружения определенных сывороточных антител (например, антиглиадиновых или антиэндомизиальных антител), характерных особенностей биопсии кишечника и обычно драматического ответа на диетическое ограничение глютена.

Инфекция мочеиспускательного канала

Рецидивирующие бактериальные инфекции мочи встречаются у некоторых женщин с ПБЦ. Эти инфекции могут протекать без симптомов или вызывать ощущение частой, срочной необходимости мочиться с ощущением жжения при мочеиспускании.

Желчные

У людей с PBC могут развиваться два типа камней в желчном пузыре. Один тип (называемый холестериновыми желчекаменными камнями) содержит в основном холестерин и, безусловно, является наиболее распространенным типом желчных камней, встречающихся в общей популяции. Другой тип (называемый пигментными желчными камнями) содержит в основном желчные пигменты (включая билирубин) и кальций. Этот тип желчного камня встречается с повышенной частотой при всех типах цирроза, включая ПБЦ.

Желчные камни встречаются примерно у 30% взрослых в общей популяции и по меньшей мере в два раза чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Поэтому неудивительно, что камни в желчном пузыре особенно часто встречаются у людей с другими заболеваниями, которые, как правило, поражают женщин больше, чем мужчин, таких как ПБЦ. Наиболее распространенным симптомом камней в желчном пузыре является боль в животе. Иногда они могут вызвать тошноту, лихорадку и / или желтуху. Но большинство камней в желчном пузыре не вызывают никаких симптомов. Диагноз желчных камней обычно делается с помощью ультразвукового исследования желчного пузыря.

Другие сопутствующие заболевания

Редко воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит или болезнь Крона), проблемы с почками (ацидоз почечных канальцев), плохая функция поджелудочной железы (недостаточность поджелудочной железы), как упоминалось ранее, или состояние легких (легочный интерстициальный фиброз) могут быть связаны с PBC.

Анализы крови при первичном билиарном циррозе

Ключевым нарушением анализа крови при ПБЦ и всех заболеваниях печени, связанных с холестазом, является повышенный уровень фермента щелочной фосфатазы в крови. Обнаружение одновременного повышения уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) в крови доказывает, что повышенная щелочная фосфатаза происходит из печени, а не из кости (еще один источник щелочной фосфатазы). Другие ферменты печени, такие как аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT), могут быть нормальными или только слегка повышенными на момент постановки диагноза. По мере увеличения продолжительности заболевания оба этих печеночных фермента (аминотрансферазы) обычно повышаются до легкой или средней степени, в то время как щелочная фосфатаза может становиться очень высокой. Для получения дополнительной информации о анализах крови печени, пожалуйста, прочитайте статью Анализы крови печени.

Другие анализы крови также могут быть полезны при диагностике ПБЦ. Например, сывороточный иммуноглобулин М (IgM) часто повышен. Кроме того, почти у всех пациентов с холестазом развивается повышенный уровень холестерина (как отмечалось ранее), а у некоторых также развивается повышенный уровень триглицеридов. Кроме того, тестирование уровней этих жиров (липидов) может выявить людей, которые могут образовывать отложения холестерина в коже или нервах. (См. Раздел о ксантомах выше.)

Тестирование антимитохондриальных антител

Как отмечалось ранее, АМА выявляются в сыворотке крови от 95 до 98% людей с ПБЦ. Самый экономичный тест на АМА применяет разбавленные образцы сыворотки пациента на срезах тканей желудка или почки крысы в ​​лаборатории. (Помните, что митохондрии присутствуют во всех клетках, а не только в клетках печени и желчных протоков.) Сывороточные антитела, которые прикрепляются (связываются) к мембранам митохондрий внутри клеток ткани, можно затем наблюдать с помощью микроскопа. Сообщается о наиболее разбавленном образце сыворотки, показывающем эту реакцию связывания, используя термин титр. Титр указывает на наиболее разбавленный образец сыворотки, который реагирует с митохондриями ткани. Более высокий титр означает, что в сыворотке крови больше АМА.

Титры АМА в PBC почти всегда больше или равны от 1 до 40. Это означает, что образец сыворотки, разведенный в 40 раз по сравнению с первоначальным объемом, все еще содержит достаточное количество антимитохондриальных антител для обнаружения в реакции связывания. Положительный АМА с титром не менее 1:40 у взрослого человека с повышенной щелочной фосфатазой высокоспецифичен для диагностики ПБЦ. Известно, что антиген, распознаваемый АМА у пациентов с ПБЦ, является PDC-E2, а также часто упоминается как антиген М2, как обсуждалось ранее. Итак, недавно разработанные тесты на антитела, которые связываются с PDC-E2, более специфичны и теперь доступны для подтверждения диагноза PBC.

Следует отметить, что приблизительно 20% пациентов с АМА также имеют в своей крови антиядерные (АНА) и / или антигладкие мышечные (СМА) аутоантитела. ANA и SMA более характерны для заболевания, называемого хроническим аутоиммунным гепатитом. Оказывается, что у пациентов, которые постоянно обнаруживают AMA, но в других случаях имеются клинические, лабораторные и биопсийные признаки PBC, все имеют либо ANA, либо SMA. Эти пациенты упоминаются как имеющие АМА-отрицательный ПБЦ, аутоиммунную холангиопатию или аутоиммунный холангит. Естественный анамнез, сопутствующие заболевания, нарушения лабораторных тестов и патология печени неразличимы между AMA-положительными и AMA-отрицательными пациентами. Таким образом, кажется неуместным, по крайней мере, на данный момент, классифицировать это AMA-негативное заболевание как отличающееся от PBC. Соответственно, эта ситуация должна упоминаться как A -отрицательный PBC . Редко у некоторых других пациентов одновременно наблюдаются признаки как ПБЦ, так и хронического аутоиммунного гепатита. Говорят, что такие люди имеют синдром перекрытия.

Визуальные тесты для диагностики первичного билиарного цирроза

Ультразвуковое исследование печени рекомендуется лицам, у которых в анализах крови отмечен холестаз. Холестатические анализы крови показывают непропорционально повышенную щелочную фосфатазу и ГГТ по сравнению с АЛТ и АСТ. Целью ультразвукового исследования является визуализация желчных протоков, чтобы исключить механическую закупорку (обструкцию) больших желчных протоков как причину холестаза. Например, камни в желчном пузыре или опухоли могут стать причиной механической обструкции желчных протоков. Закупорка может вызвать повышение давления в желчных протоках, что приводит к расширению (расширению) желчных протоков.

Расширенные желчные протоки, вызванные механической обструкцией, обычно можно визуализировать на УЗИ. Расширенные желчные протоки можно также увидеть с помощью других методов визуализации, таких как компьютерное томографическое (КТ) сканирование, магнитно-резонансная томография (МРТ) или эндоскопическая процедура, называемая ERCP. С другой стороны, в PBC разрушаемые протоки настолько малы, что любое расширение протоков вверх по течению невозможно увидеть ни с одним из методов визуализации. Для диагностики людей с ПБК с холестатическими печеночными тестами обычно достаточно положительной АМА и обычного ультразвукового исследования. В этой ситуации другие исследования изображений желчных протоков обычно не требуются.

Биопсия печени

Преимущества биопсии печени (взятие образца ткани) включают в себя:

• Подтверждение диагноза
• Определение стадии заболевания
• Выявление любых других сопутствующих заболеваний печени

Патологи (врачи, которые анализируют образцы тканей) разделили эволюцию PBC на четыре стадии, узнаваемые по микроскопическому виду биопсии печени.

1. Прогрессирующее воспаление портальных трактов и их малых желчных протоков
2. Воспаление вызывает разрушение мелких желчных протоков и распространяется, также вовлекая соседние клетки печени (гепатоциты)
3. Обширные рубцы (фиброз) выступают из воспаленных портальных трактов в область клеток печени
4. цирроз

С практической точки зрения, врачи чаще всего делят болезнь на префиброзную (до образования рубцов) и фиброзную (рубцевание или цирроз) стадии, все еще обычно используя результаты биопсии.

Пациенты часто спрашивают, является ли биопсия печени обязательной. Ответ обычно зависит от уровня достоверности установления диагноза ПБК с использованием тестов печени, аутоантител и ультразвука. При наличии холестатических тестов печени, высоких уровней AMA и ультразвука, не обнаруживающего обструкции желчных протоков у женщины среднего возраста, диагноз PBC может быть поставлен довольно уверенно без биопсии. Затем лечение часто можно начинать, например, с урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, природная желчная кислота, которая вырабатывается в небольших количествах нормальными клетками печени).

Однако без биопсии стадия (степень) заболевания останется неопределенной. Биопсия помогает пациенту узнать, где он находится в естественной истории болезни. Кроме того, знание стадии PBC может помочь врачам принять решение о назначении определенных лекарств (например, кортикостероидов), которые могут быть эффективными на ранних стадиях и менее ценными на поздних стадиях.

С другой стороны, предполагается, что люди с ПБЦ, у которых уже есть осложнения цирроза (например, асцит, варикоз или печеночная энцефалопатия), имеют прогрессирующее заболевание печени. У этих людей с PBC одних только визуальных исследований обычно достаточно, чтобы исключить расширенные протоки, и биопсия не требуется для постановки заболевания. В противном случае, наличие или отсутствие других симптомов (кроме присутствия тех, которые явно связаны с осложнениями цирроза), не является точным руководством к стадии PBC при биопсии печени. Например, у одной большой серии пациентов примерно 40% пациентов без симптомов имели цирроз печени при биопсии печени.

Первичная диагностика билиарного цирроза

Критерии для точного диагноза PBC были установлены с целью проведения клинических исследований, в том числе терапевтических испытаний, по заболеванию. Критерии были разработаны, чтобы идентифицировать всех пациентов с классическим PBC и исключить любого пациента с сомнительным диагнозом. Окончательный диагноз PBC установлен у пациента, у которого есть все три из следующих:

• Холестатические печеночные тесты (щелочная фосфатаза и ggt повышены больше, чем ALT и AST)
• AMA положительный при титре больше или равен 1:40
• Диагностическая или совместимая биопсия печени

Прогрессирование первичного билиарного цирроза

Течение естественного прогрессирования (естественная история) при ПБЦ можно разделить на четыре клинические фазы (доклиническая, бессимптомная, симптоматическая и запущенная). Более того, на основе наших знаний о клинических результатах у пациентов с ПБК были разработаны математические модели, которые могут предсказать исход (прогноз) для отдельных пациентов.

Клинические фазы первичного билиарного цирроза

Четыре последовательных клинических (симптомы и тесты) фазы PBC:

• доклинический
• бессимптомный
• симптоматический
• продвинутый

Важно понимать, что время, необходимое для перехода от одной клинической фазы к другой, существенно различается у разных людей. Также имейте в виду, что эти клинические фазы отличаются от патологических стадий, определенных биопсией печени. Что наиболее важно, поскольку диагноз часто впервые ставится в возрасте от 30 до 60 лет, и прогрессирование заболевания обычно происходит так медленно, PBC не приводит к снижению ожидаемой продолжительности жизни у всех пациентов.

Последовательные фазы в естественном прогрессировании ПБЦ без терапии

фаза	Характеристики	продолжительность
доклинический	Отсутствие симптомов Нормальные тесты печени АМА положительный	Плохо определены; оценивается от 2 до 10 лет
бессимптомный	Отсутствие симптомов Аномальные тесты печени АМА положительный	Неопределенный у некоторых пациентов; От 2 до 20 лет в других
симптоматический	симптомы Аномальные тесты печени АМА положительный	От 3 до 11 лет
продвинутый	симптомы Осложнения цирроза и печеночная недостаточность Аномальные тесты печени АМА положительный	От 0 до 2 лет без пересадки печени

Доклиническая фаза Первая фаза характеризуется наличием АМА в титре, превышающем или равном 1:40 у взрослого человека, без каких-либо отклонений в анализе крови или каких-либо симптомов заболевания печени. Эта фаза называется доклинической, поскольку у людей, находящихся на этой стадии заболевания, обычно нет причин обращаться к врачу или проходить тестирование. Кроме того, поскольку скрининговые тесты на АМА не проводятся регулярно, было идентифицировано только небольшое количество таких людей. Таким образом, люди с АМА без симптомов или аномальных анализов крови в печени были выявлены только в результате исследований аутоантител у практически здоровых людей.

Однако даже при наличии только изолированной положительной АМА у этих людей, по-видимому, имеется PBC. Этот вывод основан на наличии диагностических или совместимых признаков при биопсии печени и последующих результатах или клинических событиях во время длительного наблюдения. Таким образом, более чем у 80% этих людей только с положительной АМА в конечном итоге развиваются холестатические анализы крови печени, сопровождаемые типичными симптомами ПБЦ.

После открытия изолированного положительного теста AMA время до разработки холестатических тестов печени варьировало от 11 месяцев до 19 лет. Среднее время (время, когда у 50% людей развилась холестатическая печеночная проба) составляло 5, 6 года. В течение 11-24 лет наблюдения, начиная с доклинической фазы, 29 пациентов умерли. Тем не менее, ни один из пяти не умер в результате заболевания печени, и средний возраст на момент смерти составил 78 лет.

Бессимптомная фаза : эта фаза характеризуется положительным АМА и холестатическим анализом печени у человека без симптомов заболевания печени. Случайное обнаружение повышенной щелочной фосфатазы - это то, что чаще всего приводит к диагностике PBC в этой фазе. Повышенная щелочная фосфатаза обычно обнаруживается после регулярного анализа крови или по другой клинической причине.

Результаты трех крупных исследований показывают, что у 40% этих бессимптомных пациентов будут развиваться симптомы заболевания печени в течение следующих 6 лет. Кроме того, у 33% пациентов могут развиться симптомы от 6 до 12 лет. Более продолжительное наблюдение недоступно, но эта бессимптомная фаза может сохраняться в течение неопределенного периода времени у меньшинства пациентов с ПБЦ.

Симптоматическая фаза Эта фаза определяется положительной ААД, постоянными аномальными анализами крови в печени и наличием симптомов ПБЦ. Продолжительность этой фазы среди пациентов также весьма различна, продолжаясь от 3 до 11 лет.

Продвинутая фаза На этой стадии у пациентов с симптомами развиваются осложнения цирроза и прогрессирующая печеночная недостаточность. Продолжительность этого этапа колеблется от месяцев до 2 лет. Эти пациенты рискуют умереть, если они не пройдут успешную трансплантацию печени.

Прогнозирование первичного билиарного цирроза с помощью математических моделей

Исследователи в клинике Майо провели статистический анализ многих переменных (разных типов данных) среди большой группы пациентов с ПБЦ, наблюдаемых в течение многих лет. Они использовали результаты, чтобы вывести математическое уравнение для расчета так называемой оценки риска Майо (MRS). Оказывается, что расчеты основаны на результатах трех анализов крови пациента (общее количество билирубина, альбумина и протромбина), возрасте пациента и наличии достаточного количества жидкости, удерживающей отек для ног (отек) или брюшная полость (асцит). Показатель риска Майо дает точную информацию о результатах (прогнозе) отдельных пациентов с течением времени. Он был подтвержден и в настоящее время используется для определения того, каких пациентов с ПБЦ необходимо включить в лист ожидания по пересадке печени.

Врачи могут довольно легко рассчитать показатель риска Майо для своих пациентов, зайдя на интернет-сайт клиники Майо. Там нет заряда. Результаты обеспечивают предполагаемую выживаемость пациента в течение следующих нескольких лет. Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни 95% или менее в течение одного года соответствуют минимальным критериям листинга, установленным Объединенной сетью обмена органами (UNOS) для кандидатов на трансплантацию печени.

Беременность и первичный билиарный цирроз

Как обсуждалось ранее, некоторые женщины испытывают зуд в течение их последнего триместра беременности, когда уровень гормонов эстрогенов высок. Меньшая часть этих женщин может иметь предрасположенность к развитию PBC или может иметь раннюю PBC, которая еще не была диагностирована.

В медицинской литературе беременность у женщин с установленным диагнозом PBC не сообщалась часто. В то время как в ранних сообщениях предполагалось, что результат был неоптимальным как для плода, так и для матери, в более поздних сообщениях указывалось, что женщины с PBC могут родить здоровых детей. Однако у этих женщин может развиться зуд или желтуха в течение последнего триместра. В противном случае, клиническое течение PBC не имеет тенденцию ухудшаться или улучшаться во время большинства беременностей. Хотя некоторые дети могут родиться на несколько недель раньше срока, сообщается только об одном выкидыше. Кроме того, риск аномалий развития плода при беременности у женщин с ПБЦ не увеличивается.

Так как распространенный цирроз мешает обработке (метаболизму) половых гормонов, вероятность забеременеть у женщины с прогрессирующим заболеванием печени невелика. Тем не менее, важно знать, что пациенты с ПБЦ, которые могут забеременеть, не должны получать инъекции витамина А, потому что это может вызвать врожденные дефекты (см. Раздел по лечению мальабсорбции жира). Вероятность того, что терапия урсодезоксихолевой кислотой причиняет вред плоду, классифицируется как отдаленная, но возможная, поскольку адекватные исследования у беременных женщин не проводились. Безопасность терапии урсодезоксихолевой кислоты, принятых КПБ матерей для их грудного вскармливания младенцев неизвестна и считается спорным.